《自然·代谢》:多年废物变成宝!华科同济医学院团队发现,肠菌产生的氨竟然可以改善抑郁症状

氨是氨基酸和其他含氮化合物的重要代谢产物,人体每天产生约1000mmol的氨。长久以来,氨被认为是一种代谢废物,在体内“臭名昭著”。离子或气态形式的氨在体内循环,后者可以通过血脑屏障产生神经毒性,引起多种神经功能障碍,如震颤、共济失调、癫痫等。

多种组织代谢都会产生氨,肠道的氨主要由脲酶阳性菌产生。近年来,越来越多的证据支持肠道微生物的代谢产物影响大脑功能。对于氨来说,大脑不能将氨转化为尿素,只能通过星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺

谷氨酰胺可以进一步合成谷氨酸和神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。谷氨酰胺的缺乏与阿尔茨海默病、颞叶癫痫、重度抑郁症等精神疾病有关。那么从这个角度看,氨可能还有一些代谢益处?

华中科技大学的陈建国/王芳团队发现,氨可以作为肠脑轴的信号分子,将肠道微生物的氮代谢与宿主的应激易感性联系起来

研究发现,慢性压力使雄鼠的肠道脲酶阳性菌水平降低,血氨水平下降,低水平血氨限制了大脑中谷氨酰胺的可用性,导致小鼠应激易感性增加、产生抑郁样行为。给小鼠补充氯化铵(NH4Cl)可以缓解抑郁小鼠的行为异常。

研究发表在Nature Metabolism上。

研究人员首先用慢性社交失败压力(CSDS)诱导小鼠抑郁,并测量小鼠血氨水平变化。结果显示,与对照组或适应型小鼠相比,易感型小鼠表现出抑郁样行为,血氨水平降低,其中结肠组织中的氨水平降低将近40%,而肝脏、肌肉等其他组织中的氨水平没有差异。同时 ,易感型小鼠粪便中的氨水平也较低,表明小鼠体内氨水平的变化可能来自于肠道。

CSDS诱导的肠道微生物群重构导致内源性氨水平降低

16S rRNA测序结果显示,CSDS改变了小鼠的肠道微生物组成。CSDS暴露10天后,小鼠肠道脲酶阳性菌功能下调,产生氨的能力减弱。给小鼠额外口服能够产生脲酶活性的嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)可以改善小鼠血液和粪便中的氨水平,还可以缓解小鼠的抑郁样行为。

研究人员通过给小鼠灌胃乳果糖(LAC)减少肠道中氨的产生和吸收,构建了低氨小鼠模型。分析显示,低氨状态下,小鼠大脑的谷氨酰胺合成受到影响,与对照组相比,前额叶皮层的谷氨酰胺水平下降了约64%,与CSDS暴露小鼠的谷氨酰胺变化相似。此外,小鼠前额叶皮层γ-氨基丁酸水平下降,而谷氨酸水平没有发生变化,说明氨减少造成了大脑中的谷氨酰胺-γ-氨基丁酸代谢受损

抑制肠道氨的产生诱导小鼠抑郁样行为

同时,γ-氨基丁酸的功能也受到影响。全细胞膜片钳实验结果显示,抑制氨-谷氨酰胺途径会影响前额叶皮层中的谷氨酸能和γ-氨基丁酸能。前额叶中γ-氨基丁酸能损伤被认为是抑郁症发生的细胞基础。为小鼠重新建立谷氨酰胺可用性可以逆转CSDS暴露导致的γ-氨基丁酸能缺陷。

那么,直接给小鼠补充氨,是否能够缓解CSCD导致的抑郁样行为呢?

NH4Cl是一种临床常见的祛痰药,被广泛用作氨的化学供体。CSCD暴露小鼠腹腔注射NH4Cl(31.25mg/ml)之后,血氨水平在1小时之内迅速升高,抑郁样行为减弱,γ-氨基丁酸能得到逆转。

总的来说,研究阐明了慢性压力诱导的抑郁症中肠-脑轴的相互作用。应激引起肠道脲酶阳性菌丰度降低,外周氨水平下降,氨平衡的打破减少了星形胶质细胞谷氨酰胺的合成,进而促进了γ-氨基丁酸能功能缺陷

总的来说,研究发现了氨在应对慢性应激时的关键有益作用,为微生物氮代谢和宿主行为之间的联系提供了新的方向,同时也为肠道菌群与抑郁症之间的联系提供了新证据。

来自: 奇点神思

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